Nombrado ministro de la Guerra en el Gobierno provisional de la ya Segunda República el 14 de abril de 1931, sustituye pronto a don Niceto Alcalá-Zamora como presidente del Gobierno provisional (en octubre del mismo 1931), debido a la dimisión de éste por el tema de la cuestión religiosa. Como presidente del gobierno de coalición republicano-socialista lleva a cabo las principales reformas previstas en el programa republicano: Reforma del Ejército, para dimensionarlo de acuerdo con la capacidad del país, Reforma Agraria, Reforma de la Enseñanza, suprimiendo la religiosa y potenciando la pública, estatuto de autonomía de Cataluña, etc. Tuvo además tiempo para estrenar su drama La Corona. Todas estas cuestiones políticas, junto con la agitación social existente en gran parte del país, le acarrearán múltiples problemas con los poderes fácticos, especialmente con la Iglesia y parte del Ejército, en concreto de quienes siguieron al general José Sanjurjo en agosto de 1932. Finalmente, los sucesos de Casas Viejas, Castilblanco y Arnedo motivaron su cese el 8 de septiembre de 1933 por parte del presidente de la República, Niceto Alcalá-Zamora.

El 19 de noviembre de 1933, triunfa la coalición formada por el Partido Republicano Radical de Alejandro Lerroux y la Confederación Española de Derechas Autónomas (CEDA) de José María Gil-Robles, lo que trae como consecuencia una retirada temporal de la política y su vuelta a la actividad literaria y editorial. De esta fecha son los libros Una política y En el Poder y en la Oposición, recopilaciones de discursos parlamentarios. El alejamiento político dura poco y en 1934 funda el partido Izquierda Republicana, fruto de la fusión de Acción Republicana con el Radical-Socialista, liderado por Marcelino Domingo y la Organización Republicana Gallega Autónoma (ORGA) de Santiago Casares Quiroga. En 1934 tienen lugar graves sucesos revolucionarios en Asturias y Barcelona. Acusado de instigador de los mismos, estuvo encarcelado a bordo del destructor Sánchez Barcáiztegui, anclado en el puerto en Barcelona, resultando absuelto en el proceso que se siguió contra él. En su libro Mi Rebelión en Barcelona narró dicho proceso.

El 16 de febrero de 1936, resulta vencedora la coalición de partidos de izquierda que se denominó Frente Popular, siendo encargado Azaña de formar gobierno, lo que lleva a cabo el 19 del mismo mes. Tras la destitución de Alcalá-Zamora, es nombrado Presidente de la República el 10 de mayo de 1936.

El comienzo de la guerra civil, tras sus inútiles intentos de concienciar a las distintas fuerzas políticas republicanas de los peligros de su desunión, supone un duro golpe para él. A todo esto se unió la soledad en que se encontró en Madrid por parte del Gobierno republicano. El posterior desarrollo de la contienda empeoró su estado de ánimo, como queda fielmente reflejado en sus cuadernos de memorias, donde se relatan sus desencuentros con líderes republicanos gobernantes, como Francisco Largo Caballero y especialmente con Juan Negrín. El 18 de julio de 1938, ante las Cortes reunidas en Valencia, pronunció el célebre discurso en el que instaba a la reconciliación entre los dos bandos, bajo el lema "Paz, Piedad, Perdón". Tomada Barcelona por las tropas de Franco el 26 de enero de 1939 y Gerona el 5 de febrero, este mismo día se retira a Francia y el 27 del mismo mes presenta su dimisión como Presidente de la República, siendo sustituido por Diego Martínez Barrio.

Refugiado en el Rosellón, con media Francia ocupada por el ejército alemán y otra media bajo administración del gobierno títere de Pétain, es vigilado y hostigado sin cesar por agentes del régimen de Franco, que pretenden su captura y deportación a España. Finalmente, la Gestapo decide detenerlo. Sin embargo, el embajador de México ante el régimen de Vichy, Luis Rodríguez, prevenido al parecer por un soplo procedente de los propios alemanes, consigue librar al presidente de sus captores y trasladarlo al Hôtel du Midi, en Montauban, donde la legación mexicana utiliza varias habitaciones como sede provisional, en la que se refugian numerosos españoles exiliados en espera de poder huir de Francia. Azaña se instalará con su mujer en la habitación número 11 del Hôtel du Midi, la misma que utiliza como vivienda y despacho el embajador, y allí, prematuramente envejecido y agotado por las penalidades sufridas, fallece el 4 de noviembre de 1940. El mariscal Pétain prohibió que fuera enterrado con honores de Jefe de Estado: sólo accedió a que fuera cubierto su féretro con la bandera española, a condición de que ésta fuera la bicolor de la España nacionalista, y en modo alguno la de la República. El embajador de México decidió entonces que fuera enterrado con la bandera mexicana. Según cuenta en sus memorias, Rodríguez le dijo al prefecto francés:

— Lo cubrirá con orgullo la bandera de México.

— Para nosotros será un privilegio;

— Para los republicanos, una esperanza,

— Y para ustedes, una dolorosa lección.